Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vorwiegend mit Aspekten der gastrointestinalen Pathologie. Die gastrointestinale Pathologie umfasst entzündliche und neoplastische Veränderungen des Magen-Darm-Traktes einschließlich der Leber, des Pankreas und der ableitenden Gallenwege.
Dabei liegt unser Fokus auf translationalen Konzepten mit dem Anspruch Forschungsergebnisse aus der Grundlagenforschung mit der praktischen klinischen Anwendung zu verbinden. Um dies zu gewährleisten arbeitet unsere Arbeitsgruppe eng mit verschiedenen klinischen Forschungsgruppen an beiden Standorten des Klinikums der Universität München zusammen. Im Rahmen von Kooperationsprojekten mit der Pulmologie und der Onkologie werden auch Projekte die sich mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen der Lunge beschäftigen bearbeitet.
Leitender Oberarzt
In frühen Stadien des Dickdarmkarzinoms (pT1) besteht normalerweise ein geringes Risiko für Metastasenbildung. Allerdings zeigen manche Patienten ein erhöhtes Risiko für eine lymphogene Metastasierung, was die Notwendigkeit einer präzisen Risikobewertung unterstreicht. Unsere Forschung konzentriert sich darauf, spezifische Risikogruppen zu identifizieren, um Patienten mit einem hohen Risiko für Metastasen frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln. Dies ist entscheidend, um unnötige chirurgische Eingriffe bei Patienten mit geringem Risiko zu vermeiden und gleichzeitig die Therapie bei Risikopatienten zu optimieren. Wir kooperieren hierbei eng mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Hendrik Bläker am Institut für Pathologie der Universität Leipzig.
Die Forschung zum kolorektalen Karzinom zeigt, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in biologischen und genetischen Faktoren die Krankheitsentwicklung und das Therapieansprechen beeinflussen können. Während es bereits Hinweise auf geschlechterspezifische Unterschiede beim Dickdarmkarzinom gibt, sind umfassende geschlechtssensible Analysen bislang rar. Unsere Forschung untersucht die geschlechtsspezifischen Unterschiede, insbesondere im Zusammenhang mit dem Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus (MSI), einem wichtigen Prognose- und Therapie-Marker. Ziel ist es, herauszufinden, wie der MSI-Status das Metastasierungsrisiko bei Männern und Frauen beeinflusst. In enger Zusammenarbeit mit der Medizinischen Klinik III des LMU Klinikums werden wir klinische Daten und Tumorproben analysieren, um geschlechterspezifische Unterschiede besser zu verstehen und die Therapieoptionen entsprechend anzupassen.
Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört weltweit zu den häufigsten Karzinomen und ist in Deutschland bei Männern die dritthäufigste und bei Frauen die zweithäufigste maligne Tumorerkrankung. Die klinische Relevanz des KRK ergibt sich weiterhin daraus, dass im Krankheitsverlauf häufig Fernmetastasen auftreten. Die Prognose der Erkrankung hängt ganz entscheidend von Muster und Anzahl der befallenen Organe ab.
Die Therapiewahl und Prognose des einzelnen KRK-Patienten werden neben Anzahl und Lokalisation der Metastasen, Resektabilität, Alter und Komorbiditäten des Patienten von der zugrundeliegenden Tumorbiologie maßgeblich beeinflusst. Hieraus ergeben sich die unterschiedlichen Behandlungsstrategien. Es steht eine Vielzahl von systemischen Substanzen (Chemotherapeutika, Antikörper, zielgerichtete Therapien, Immuntherapie) und lokalen Therapieverfahren (moderne Techniken der Leber- und Lungenchirurgie, Radiofrequenzablation, Brachytherapie) zur Verfügung, wodurch die Therapie von KRK-Metastasen eine interdisziplinäre Herausforderung geworden ist.
In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass insbesondere KRK die zu einer Lebermetastasierung führen, signifikant häufiger Mikrosatelliten-stabil sind und eine Expression von nukleärem β-Catenin sowie von Stammzellmarkern (CD133) aufweisen. Hieraus wurde ein Algorithmus entwickelt, der das Metastasierungspotential von KRK unter Einsatz von nur drei Biomarkern vorhersagt.
Darauf aufbauend konnten wir in weiteren Studien zeigen, dass diese Marker-Konstellation (Deregulation im Wnt/β-catenin-Signalweg und Überexpression von Stammzellassoziierten Markern wie CD133) bei der Entwicklung von ZNS-Metastasen oder einer Peritonealkarzinose eher eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen. Diese Daten deuten darauf hin, dass für den hämatogenen Metastasierungsweg in die Leber Stammzelleigenschaften sowie die Aktivierung des Wnt/β-catenin-Signalweges relevant sind, während hingegen Tumore mit fehlenden Stammzelleigenschaften vermutlich eine lokal-aggressive Erkrankung darstellen.
Das Magenkarzinom stellt trotz rückläufiger Inzidenz weiterhin weltweit die dritthäufigste Karzinom-bedingte Todesursache dar. Bei der Auswahl möglicher Therapieoptionen wird aktuell die Klassifikation nach Lauren und die auf der TNM-Klassifikation beruhenden UICC Stadien herangezogen. Aktuelle Therapiestandards in den Stadien I bis III beruhen auf der chirurgischen Resektion in Verbindung mit einer neoadjuvanten, perioperativen Chemo- oder Radiochemotherapie. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das histomorphologische Wachstumsmuster von Lymphknotenmetastasen (intra- vs. extrakapsuläres Metastasenwachstum) eine deutliche Korrelation mit dem Patientenüberleben zeigt. Die schlechtere Prognose von Magenkarzinomen mit extrakapsulär wachsenden Lymphknotenmetastasen ist dabei unabhängig vom Tumorstadium und der Lauren Klassifikation (diffus vs. intestinal). Magenkarzinome mit extrakapsulär wachsenden Lymphknotenmetastasen scheinen daher eine Subgruppe von Tumoren mit hoher Aggressivität zu repräsentieren. In einer Studie konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass unter anderem die Überexpression des Stammzellmarkers SOX9 mit einer vermehrten Rate von Lymphknotenmetastasen mit extrakapsulärem Wachstum korrelieren.
Diabetes mellitus (D. m.) Typ II und kolorektale Karzinome (KRK) sind weltweit beständig zum Tode führende Erkrankungen, welche auf zellulärer und molekularer Ebene miteinander in Zusammenhang stehen. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass D. m., insbesondere D. m. Typ II, mit einer Risikoerhöhung für die Entwicklung verschiedener Krebsarten assoziiert ist. Statistisch besonders eindrücklich konnte dieser Zusammenhang für das KRK gezeigt werden.
Ein wichtiger kausaler Faktor scheint hierbei eine chronische Hyperglykämie zu sein. Definiert durch die Heterogenität der KRK und deren unterschiedliches Therapieansprechen ergibt sich die intensive Suche nach auf die einzelnen Tumortypen zugeschnittenen Therapien. Neben der klassischen Chemotherapie, mit teils erheblichen Nebenwirkungen, werden dabei in Zukunft verstärkt Therapieansätze gesucht, welche die Erkrankung bekämpfen oder chronifizieren können, ohne dabei die Lebensqualität der Patienten zu verringern.
Hierbei könnten vor allem Faktoren interessant sein, welche antitumorale Eigenschaften besitzen und für die bereits in anderen Bereichen der Medizin nebenwirkungsarme Wirkstoffe etabliert wurden. Interessanterweise trifft dies für PPARγ (Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor vom Typ γ) -Agonisten, sog. Glitazone, zu, welche seit langem in der Therapie des D. m. Typ II eingesetzt werden. Zu dieser Wirkstofffamilie gehört beispielsweise Rosiglitazon, welches im Zellkern PPARγ aktiviert. Neben der Verbesserung des Glukosestoffwechsels konnten für solche PPARγ-Agonisten antitumorale Effekte wie Wachstumsinhibition, Apoptoseinduktion, Förderung von Zelldifferenzierung sowie eine Vaskularisierungshemmung gezeigt werden. Angriffspunkte für antitumorale Wirkstoffe gibt es zahlreiche, allerdings gilt insbesondere beim KRK die Epitheliale-Mesenchymale Transition als malignitätsbestimmender Prozess, welcher bei der Metastasierung eine essentielle Rolle spielt.
Derzeit werden statistische Zusammenhänge der immunhistochemischen PPARG Expression und klinischen Parametern an einem KRK-Kollektiv untersucht. Ferner wird die funktionelle Beziehung zwischen PPARG und tumorbiologischen Aspekten, wie der Proliferation und Migration, in vitro im Rahmen von Zellkulturexperimenten, beleuchtet.
Doktorandin
Doktorand
Doktorandin
Maximilian Dullinger
Marianne Ehrensperger
Nicole Max
Thomas Schneider
Leah Schöckel
Francesco Taverna
Meliha Wasem
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Klinikum Großhadern
Prof. Dr. med. Martin Angele
Prof. Dr. med. Markus Guba
PD Dr. med. Hanno Nieß
PD Dr. Elise Pretzsch
Medizinische Klinik II, Klinikum Großhadern
Prof. Dr. med. Julia Mayerle
Prof. Dr. med. Alexander Gerbes
Prof. Dr. med. Jörg Schirra
PD Dr. med. Christian Schulz
Dr. med. vet. Jessica Grill
Medizinische Klinik III, Klinikum Großhadern
Prof. Dr. Volker Heinemann
PD Dr. Marlies Michl
PD Dr. Julian Holch
Medizinische Klinik V, Klinikum Innenstadt
Prof. Dr. med. Jürgen Behr
Dr. med. Amanda Tufman
Abteilung für Klinische Pharmakologie
Prof. Dr. med. Sebastian Kobold
Klinik und Poliklinik für Radiologie
Prof. Dr. med. Jens Ricke
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Prof. Dr. med. Claus Belka
Dr. med. Daniel Fleischmann
Deutsches Krebsforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft (DKFZ)
Dr. Rene Jackstadt
Molekulare Onkologie und Funktionelle Genomic TU München
Prof. Dr. Roland Rad
Institute of Lung Biology and Disease (ILBD), Comprehensive Pneumology Center Munich (CPC-M)
Dr. Herbert Schiller
Instituts für Mumienforschung, Eurac Research, Bozen (Italien)
Prof. Dr. Albert Zink